newyddion

Mewn ymchwil oncoleg, mae mesurau canlyniad cyfansawdd, fel goroesiad heb ddatblygiad (PFS) a goroesiad heb glefyd (DFS), yn disodli'r pwyntiau terfynol traddodiadol o oroesiad cyffredinol (OS) fwyfwy ac maent wedi dod yn sail allweddol i dreialon ar gyfer cymeradwyo cyffuriau gan Weinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau'r Unol Daleithiau (FDA) ac Asiantaeth Meddyginiaethau Ewrop (EMA). Mae'r mesurau hyn yn gwella effeithlonrwydd treialon clinigol ac yn lleihau costau trwy gyfuno digwyddiadau lluosog (e.e., twf tiwmor, clefyd newydd, marwolaeth, ac ati) i mewn i un pwynt terfynol amser-i-ddigwyddiad, ond maent hefyd yn creu problemau.

Newidiadau ym mhwyntiau terfyn treialon clinigol gwrth-diwmor

Yn y 1970au, defnyddiodd yr FDA gyfradd ymateb gwrthrychol (ORR) wrth gymeradwyo cyffuriau canser. Nid tan yr 1980au y cydnabu'r Pwyllgor Cynghori ar Gyffuriau Oncoleg (ODAC) a'r FDA nad oedd gwelliannau mewn goroesiad, ansawdd bywyd, swyddogaeth gorfforol, a symptomau sy'n gysylltiedig â thiwmorau yn gyson â chydberthnasau ORR. Mewn treialon clinigol oncoleg, mae OS yn bwynt terfyn clinigol gwell ar gyfer mesur budd clinigol uniongyrchol. Serch hynny, mae ORR yn parhau i fod yn bwynt terfyn clinigol amgen cyffredin wrth ystyried cymeradwyo cyffuriau canser yn gyflymach. Mewn treialon un fraich mewn cleifion â thiwmorau anhydrin, ystyrir ORR yn benodol hefyd fel y prif bwynt terfyn clinigol.

Rhwng 1990 a 1999, defnyddiodd 30 y cant o dreialon cyffuriau canser a gymeradwywyd gan yr FDA OS fel y prif bwynt terfyn clinigol. Wrth i therapïau wedi'u targedu esblygu, mae'r prif bwyntiau terfyn clinigol a ddefnyddir i werthuso cyffuriau gwrth-ganser hefyd wedi newid. Rhwng 2006 a 2011, gostyngodd y nifer hwnnw i 14.5 y cant. Wrth i nifer y treialon clinigol gydag OS fel y prif bwynt terfyn lleihau, mae'r defnydd o bwyntiau terfyn cyfansawdd fel PFS a DFS wedi dod yn amlach. Mae cyfyngiadau cyllid ac amser yn gyrru'r newid hwn, gan fod OS yn gofyn am dreialon hirach a mwy o gleifion na PFS a DFS. Rhwng 2010 a 2020, mae gan 42% o dreialon rheoledig ar hap (RCTS) mewn oncoleg PFS fel eu prif bwynt terfyn. Roedd 67% o gyffuriau gwrth-diwmor a gymeradwywyd gan yr FDA rhwng 2008 a 2012 yn seiliedig ar bwyntiau terfyn amgen, ac roedd 31% ohonynt yn seiliedig ar PFS neu DFS. Mae'r FDA bellach yn cydnabod manteision clinigol DFS a PFS ac yn caniatáu iddynt gael eu defnyddio fel pwyntiau terfyn cynradd mewn treialon sy'n ceisio cymeradwyaeth reoleiddiol. Cyhoeddodd yr FDA hefyd y gellir defnyddio PFS a phwyntiau terfyn amgen eraill i gyflymu cymeradwyo cyffuriau ar gyfer clefydau difrifol neu sy'n peryglu bywyd.

Bydd pwyntiau terfyn yn esblygu nid yn unig wrth i therapïau newydd gael eu datblygu, ond hefyd wrth i ddulliau profi delweddu a labordy wella. Mae hyn yn amlwg o ddisodli meini prawf Sefydliad Iechyd y Byd (WHO) gyda meini prawf RECIST ar gyfer Asesu Effeithiolrwydd mewn Tiwmorau Solet (RECIST). Wrth i glinigwyr ddysgu mwy am diwmorau, efallai y canfyddir bod gan gleifion a ystyriwyd yn sefydlog ar un adeg ficrometastasisau yn y dyfodol. Yn y dyfodol, efallai na fydd rhai pwyntiau terfyn yn cael eu cymhwyso mwyach, a gall pwyntiau terfyn newydd ddod i'r amlwg i gyflymu cymeradwyo cyffuriau yn ddiogel. Mae cynnydd imiwnotherapi, er enghraifft, wedi arwain at ddatblygu canllawiau gwerthuso newydd fel irRECIST ac iRECIST.

Trosolwg o bwynt terfyn cyfansawdd

Defnyddir pwyntiau terfyn cyfansawdd yn helaeth mewn astudiaethau clinigol, yn enwedig mewn oncoleg a chardioleg. Mae pwyntiau terfyn cyfansawdd yn gwella pŵer ystadegol trwy gynyddu nifer y digwyddiadau, lleihau maint y sampl gofynnol, amser dilynol, a chyllid.
Y pwynt terfyn cyfansawdd a ddefnyddir amlaf mewn cardioleg yw digwyddiadau cardiofasgwlaidd niweidiol mawr (MACE). Mewn oncoleg, defnyddir PFS a DFS yn aml fel dirprwyon ar gyfer goroesiad cyffredinol (OS). Diffinnir PFS fel yr amser o hap-ddosbarthu i ddatblygiad clefyd neu farwolaeth. Fel arfer diffinnir datblygiad tiwmor solet yn ôl canllawiau RECIST 1.1, gan gynnwys presenoldeb briwiau newydd a chwyddo briwiau targed. Mae goroesiad di-ddigwyddiad (EFS), DFS, a goroesiad di-atglafychiad (RFS) hefyd yn bwyntiau terfyn cyfansawdd cyffredin. Defnyddir EFS mewn treialon therapi neoadjuvant, a defnyddir DFS mewn astudiaethau clinigol o therapi ategol.

Effeithiau gwahanol mewn gwahanol therapïau ar bwyntiau terfyn cyfansawdd

Gall adrodd ar ganlyniadau cyfansawdd yn unig hefyd arwain at dybio bod effaith y driniaeth yn berthnasol i bob digwyddiad cydran, nad yw o reidrwydd yn wir. Rhagdybiaeth allweddol wrth ddefnyddio pwyntiau terfyn cyfansawdd yw y bydd y driniaeth yn newid y cydrannau mewn ffordd debyg. Fodd bynnag, weithiau mae effeithiau therapi gwrth-diwmor ar newidynnau fel twf tiwmor cynradd, metastasis a marwolaethau yn mynd i'r cyfeiriad arall. Er enghraifft, gall cyffur gwenwynig iawn leihau lledaeniad tiwmor ond cynyddu marwolaethau. Dyma oedd yr achos yn nhreial BELLINI o gleifion â myeloma lluosog atglafychol/anhydrin, lle gwellodd PFS ond roedd OS yn is oherwydd cyfraddau haint uwch sy'n gysylltiedig â thriniaeth.

Yn ogystal, mae data cyn-glinigol yn awgrymu bod defnyddio cemotherapi i leihau'r tiwmor cynradd yn cyflymu lledaeniad pell mewn rhai achosion oherwydd bod cemotherapi yn dewis celloedd bonyn sy'n fwy tebygol o sbarduno metastasis. Mae'n annhebygol y bydd y ddamcaniaeth cyfeiriadoldeb yn dal pan fydd nifer fawr o ddigwyddiadau yn y pwynt terfyn cyfansawdd, fel sy'n wir gyda rhai diffiniadau o PFS, EFS, a DFS. Er enghraifft, mae treialon therapi trawsblannu celloedd bonyn hematopoietig allogeneig yn aml yn defnyddio pwynt terfyn cyfansawdd sy'n cynnwys marwolaeth, ailddigwydd canser, a chlefyd graft-versus-host (GVHD), a elwir yn RFS rhydd o GVHD (GRFS). Gall therapïau sy'n lleihau nifer yr achosion o GVHD gynyddu cyfradd ailddigwydd canser, ac i'r gwrthwyneb. Yn yr achos hwn, rhaid dadansoddi cyfraddau GVHD ac ailwaelu ar wahân i fesur y gymhareb risg-budd o driniaeth yn gywir.

Mae adrodd yn rheolaidd ar wahanol gyfraddau digwyddiadau ar gyfer canlyniadau cymhleth yn sicrhau bod effeithiau triniaeth ar bob cydran yn yr un cyfeiriad; Mae unrhyw “heterogenedd ansoddol” (h.y., gwahaniaethau mewn cyfeiriadedd) yn arwain at ddefnydd aneffeithiol o bwyntiau terfyn cyfansawdd.

Mae'r EMA yn argymell “dadansoddiad unigol o fathau unigol o ddigwyddiadau gan ddefnyddio tablau crynodeb disgrifiadol a, lle bo'n briodol, dadansoddiad risg cystadleuol i archwilio effaith triniaeth ar bob digwyddiad”. Fodd bynnag, oherwydd pŵer ystadegol annigonol llawer o astudiaethau, ni ellid canfod gwahaniaethau sylweddol mewn digwyddiadau cydran mewn canlyniadau cyfansawdd.

Diffyg tryloywder wrth adrodd ar ddigwyddiadau pwynt terfynol cyfansawdd

Mewn treialon cardioleg, mae'n arfer cyffredin darparu nifer yr achosion o bob digwyddiad cydran (megis strôc, trawiad ar y galon, mynd i'r ysbyty, a marwolaeth) ynghyd â'r pwynt terfyn cyfansawdd MACE. Fodd bynnag, ar gyfer PFS a phwyntiau terfyn cyfansawdd eraill mewn treialon clinigol oncoleg, nid yw'r maen prawf hwn yn berthnasol. Canfu dadansoddiad o 10 astudiaeth ddiweddar a gyhoeddwyd mewn pum cyfnodolyn oncoleg gorau a ddefnyddiodd PFS fel pwynt terfyn mai dim ond tri (6%) a adroddodd am farwolaethau a digwyddiadau o ddatblygiad y clefyd; Dim ond un astudiaeth a wahaniaethodd rhwng datblygiad lleol a metastasis pell. Yn ogystal, gwahaniaethodd un astudiaeth rhwng datblygiad lleol a phell, ond ni ddarparodd nifer y marwolaethau cyn i'r clefyd ddatblygu.

Mae'r rhesymau dros y gwahaniaethau mewn safonau adrodd ar gyfer y pwyntiau terfyn cyfansawdd mewn cardioleg ac oncoleg yn aneglur. Un posibilrwydd yw bod pwyntiau terfyn cyfansawdd fel PFS a DFS yn ddangosyddion effeithiolrwydd. Deilliodd MACE o ganlyniadau diogelwch ac fe'i defnyddiwyd gyntaf wrth astudio cymhlethdodau ymyrraeth goronaidd trwy'r croen. Mae gan asiantaethau rheoleiddio safonau uchel ar gyfer adrodd ar ganlyniadau diogelwch, felly mae angen dogfennu digwyddiadau niweidiol mewn treialon clinigol yn fanwl. Pan ddefnyddiwyd MACE yn helaeth fel pwynt terfyn effeithiolrwydd, efallai ei fod wedi dod yn arfer cyffredin darparu meintiau o bob digwyddiad. Rheswm arall dros y safonau adrodd gwahanol yw bod PFS yn cael ei ystyried yn gasgliad o ddigwyddiadau tebyg, tra bod MACE yn cael ei ystyried yn gasgliad o ddigwyddiadau gwahanol (e.e., strôc vs. trawiad ar y galon). Fodd bynnag, mae twf tiwmor cynradd a metastasisau pell yn wahanol yn sylweddol, yn enwedig o ran effaith glinigol. Mae'r holl esboniadau hyn yn ddamcaniaethol, ond yn amlwg nid oes yr un ohonynt yn cyfiawnhau adroddiad anghyflawn. Ar gyfer treialon oncoleg sy'n defnyddio pwyntiau terfyn cyfansawdd, yn enwedig pan fo'r pwynt terfyn cyfansawdd yn brif bwynt terfyn neu'n cael ei ddefnyddio at ddibenion rheoleiddio, a phan fo'r pwynt terfyn cyfansawdd yn bresennol fel pwynt terfyn eilaidd, rhaid i adrodd digwyddiadau cydran tryloyw ddod yn norm.