newyddion

O dan gysgod pandemig Covid-19, mae iechyd cyhoeddus byd-eang yn wynebu heriau digynsail. Fodd bynnag, yn yr argyfwng hwn yn union y mae gwyddoniaeth a thechnoleg wedi dangos eu potensial a'u pŵer enfawr. Ers dechrau'r epidemig, mae'r gymuned wyddonol fyd-eang a llywodraethau wedi cydweithio'n agos i hyrwyddo datblygiad a hyrwyddo cyflym brechlynnau, gan gyflawni canlyniadau rhyfeddol. Fodd bynnag, mae materion fel dosbarthiad anwastad brechlynnau a diffyg parodrwydd y cyhoedd i dderbyn brechiadau yn dal i boeni'r frwydr fyd-eang yn erbyn y pandemig.

Cyn pandemig Covid-19, ffliw 1918 oedd yr achos mwyaf difrifol o glefyd heintus yn hanes yr Unol Daleithiau, ac roedd nifer y marwolaethau a achoswyd gan y pandemig Covid-19 hwn bron ddwywaith nifer y marwolaethau a achoswyd gan ffliw 1918. Mae pandemig Covid-19 wedi sbarduno cynnydd rhyfeddol ym maes brechlynnau, gan ddarparu brechlynnau diogel ac effeithiol i ddynoliaeth a dangos gallu'r gymuned feddygol i ymateb yn gyflym i heriau mawr yn wyneb anghenion iechyd cyhoeddus brys. Mae'n destun pryder bod cyflwr bregus ym maes brechlynnau cenedlaethol a byd-eang, gan gynnwys materion sy'n ymwneud â dosbarthu a gweinyddu brechlynnau. Y trydydd profiad yw bod partneriaethau rhwng mentrau preifat, llywodraethau a'r byd academaidd yn hanfodol ar gyfer hyrwyddo datblygiad cyflym y brechlyn Covid-19 cenhedlaeth gyntaf. Yn seiliedig ar y gwersi hyn a ddysgwyd, mae'r Awdurdod Ymchwil a Datblygu Uwch Biofeddygol (BARDA) yn ceisio cefnogaeth i ddatblygu cenhedlaeth newydd o frechlynnau gwell.

Mae prosiect NextGen yn fenter gwerth $5 biliwn a ariennir gan yr Adran Iechyd a Gwasanaethau Dynol gyda'r nod o ddatblygu'r genhedlaeth nesaf o atebion gofal iechyd ar gyfer Covid-19. Bydd y cynllun hwn yn cefnogi treialon Cyfnod 2b dwbl-ddall, dan reolaeth weithredol i werthuso diogelwch, effeithiolrwydd ac imiwnogenigrwydd brechlynnau arbrofol o'u cymharu â brechlynnau cymeradwy mewn gwahanol boblogaethau ethnig a hiliol. Rydym yn disgwyl i'r llwyfannau brechlyn hyn fod yn berthnasol i frechlynnau clefydau heintus eraill, gan eu galluogi i ymateb yn gyflym i fygythiadau iechyd a diogelwch yn y dyfodol. Bydd yr arbrofion hyn yn cynnwys ystyriaethau lluosog.

Prif bwynt terfynol y treial clinigol Cyfnod 2b arfaethedig yw gwelliant effeithiolrwydd brechlyn o dros 30% dros gyfnod arsylwi o 12 mis o'i gymharu â brechlynnau sydd eisoes wedi'u cymeradwyo. Bydd ymchwilwyr yn gwerthuso effeithiolrwydd y brechlyn newydd yn seiliedig ar ei effaith amddiffynnol yn erbyn Covid-19 symptomatig; Yn ogystal, fel pwynt terfynol eilaidd, bydd cyfranogwyr yn profi eu hunain gyda swabiau trwynol yn wythnosol i gael data ar heintiau asymptomatig. Mae'r brechlynnau sydd ar gael yn yr Unol Daleithiau ar hyn o bryd yn seiliedig ar antigenau protein pigyn ac yn cael eu rhoi trwy bigiad mewngyhyrol, tra bydd y genhedlaeth nesaf o frechlynnau ymgeisydd yn dibynnu ar blatfform mwy amrywiol, gan gynnwys genynnau protein pigyn a rhanbarthau mwy cadwedig o genom y firws, megis genynnau sy'n amgodio niwcleocapsid, pilen, neu broteinau anstrwythurol eraill. Gall y platfform newydd gynnwys brechlynnau fector firaol ailgyfunol sy'n defnyddio fectorau gyda/heb y gallu i atgynhyrchu a chynnwys genynnau sy'n amgodio proteinau strwythurol ac anstrwythurol SARS-CoV-2. Mae'r brechlyn mRNA hunan-ymhelaethu (samRNA) ail genhedlaeth yn ffurf dechnolegol sy'n dod i'r amlwg yn gyflym y gellir ei werthuso fel ateb amgen. Mae'r brechlyn samRNA yn amgodio replicasau sy'n cario dilyniannau imiwnogenig dethol i mewn i nanoronynnau lipid i sbarduno ymatebion imiwn addasol manwl gywir. Mae manteision posibl y platfform hwn yn cynnwys dosau RNA is (a all leihau adweithedd), ymatebion imiwnedd sy'n para'n hirach, a brechlynnau mwy sefydlog ar dymheredd oergell.

Y diffiniad o gydberthynas amddiffyniad (CoP) yw ymateb imiwnedd humoraidd a chellog addasol penodol a all ddarparu amddiffyniad rhag haint neu ailheintio â phathogenau penodol. Bydd y treial Cyfnod 2b yn gwerthuso CoPs posibl y brechlyn Covid-19. I lawer o firysau, gan gynnwys coronafirysau, mae pennu CoP wedi bod yn her erioed oherwydd bod nifer o gydrannau'r ymateb imiwnedd yn gweithio gyda'i gilydd i ddadactifadu'r firws, gan gynnwys gwrthgyrff niwtraleiddio ac an-niwtraleiddio (megis gwrthgyrff agglutination, gwrthgyrff gwaddodiad, neu wrthgyrff sefydlogi cyflenwol), gwrthgyrff isoteip, celloedd T CD4+ a CD8+, swyddogaeth effeithydd Fc gwrthgorff, a chelloedd cof. Yn fwy cymhleth, gall rôl y cydrannau hyn wrth wrthsefyll SARS-CoV-2 amrywio yn dibynnu ar y safle anatomegol (megis cylchrediad, meinwe, neu arwyneb mwcosaidd resbiradol) a'r pwynt terfynol a ystyrir (megis haint asymptomatig, haint symptomatig, neu salwch difrifol).

Er bod nodi CoP yn parhau i fod yn heriol, gall canlyniadau treialon brechlyn cyn-gymeradwyo helpu i fesur y berthynas rhwng lefelau gwrthgyrff niwtraleiddio sy'n cylchredeg ac effeithiolrwydd brechlyn. Nodwch sawl budd o CoP. Gall CoP cynhwysfawr wneud astudiaethau pontio imiwnedd ar lwyfannau brechlyn newydd yn gyflymach ac yn fwy cost-effeithiol na threialon mawr a reolir gan placebo, a helpu i werthuso gallu amddiffynnol brechlyn poblogaethau nad ydynt wedi'u cynnwys mewn treialon effeithiolrwydd brechlyn, fel plant. Gall pennu CoP hefyd werthuso hyd imiwnedd ar ôl haint â straeniau newydd neu frechu yn erbyn straeniau newydd, a helpu i benderfynu pryd mae angen pigiadau atgyfnerthu.

Ymddangosodd yr amrywiad Omicron cyntaf ym mis Tachwedd 2021. O'i gymharu â'r straen gwreiddiol, mae ganddo oddeutu 30 o asidau amino wedi'u disodli (gan gynnwys 15 o asidau amino yn y protein pigyn), ac felly mae wedi'i ddynodi'n amrywiad sy'n peri pryder. Yn yr epidemig flaenorol a achoswyd gan amrywiadau COVID-19 lluosog fel alffa, beta, delta a kappa, gostyngwyd gweithgaredd niwtraleiddio gwrthgyrff a gynhyrchwyd gan haint neu frechu yn erbyn yr amrywiad Omikjon, a barodd i Omikjon ddisodli'r firws delta yn fyd-eang o fewn ychydig wythnosau. Er bod gallu atgynhyrchu Omicron mewn celloedd anadlol is wedi lleihau o'i gymharu â straeniau cynnar, arweiniodd i ddechrau at gynnydd sydyn yng nghyfraddau'r haint. Gwellodd esblygiad dilynol yr amrywiad Omicron ei allu i osgoi gwrthgyrff niwtraleiddio presennol yn raddol, a chynyddodd ei weithgaredd rhwymo i dderbynyddion ensym trosi angiotensin 2 (ACE2) hefyd, gan arwain at gynnydd yng nghyfradd trosglwyddo. Fodd bynnag, mae baich difrifol y straeniau hyn (gan gynnwys epil JN.1 o BA.2.86) yn gymharol isel. Gall imiwnedd anhiwmoral fod yn rheswm dros ddifrifoldeb is y clefyd o'i gymharu â throsglwyddiadau blaenorol. Mae goroesiad cleifion Covid-19 nad oeddent yn cynhyrchu gwrthgyrff niwtraleiddio (fel y rhai â diffyg celloedd-B a achosir gan driniaeth) yn tynnu sylw ymhellach at bwysigrwydd imiwnedd cellog.

Mae'r arsylwadau hyn yn dangos bod celloedd T cof sy'n benodol i antigen yn cael eu heffeithio llai gan dreigladau dianc protein pigyn mewn straeniau mwtant o'i gymharu â gwrthgyrff. Ymddengys bod celloedd T cof yn gallu adnabod epitopau peptid hynod gadwedig ar barthau rhwymo derbynyddion protein pigyn a phroteinau strwythurol ac anstrwythurol eraill a amgodir gan firysau. Gall y darganfyddiad hwn egluro pam y gall straeniau mwtant sydd â sensitifrwydd is i wrthgyrff niwtraleiddio presennol fod yn gysylltiedig â chlefyd ysgafnach, a phwysleisio'r angen i wella canfod ymatebion imiwnedd a gyfryngir gan gelloedd T.

Y llwybr resbiradol uchaf yw'r pwynt cyswllt a mynediad cyntaf ar gyfer firysau resbiradol fel coronafeirysau (mae'r epitheliwm trwynol yn gyfoethog mewn derbynyddion ACE2), lle mae ymatebion imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol yn digwydd. Mae gan y brechlynnau mewngyhyrol sydd ar gael ar hyn o bryd allu cyfyngedig i ysgogi ymatebion imiwnedd mwcosaidd cryf. Mewn poblogaethau â chyfraddau brechu uchel, gall parhaus cyffredinolrwydd y straen amrywiol roi pwysau dethol ar y straen amrywiol, gan gynyddu'r tebygolrwydd o ddianc imiwnedd. Gall brechlynnau mwcosaidd ysgogi ymatebion imiwnedd mwcosaidd resbiradol lleol ac ymatebion imiwnedd systemig, gan gyfyngu ar drosglwyddiad cymunedol a'u gwneud yn frechlyn delfrydol. Mae llwybrau brechu eraill yn cynnwys mewngroenol (clwt microarray), llafar (tabled), mewntrwynol (chwistrell neu ddiferyn), neu anadlu (aerosol). Gall ymddangosiad brechlynnau di-nodwydd leihau'r oedi tuag at frechlynnau a chynyddu eu derbyniad. Waeth beth fo'r dull a gymerir, bydd symleiddio brechu yn lleihau'r baich ar weithwyr gofal iechyd, a thrwy hynny'n gwella hygyrchedd brechlynnau ac yn hwyluso mesurau ymateb i bandemig yn y dyfodol, yn enwedig pan fo angen gweithredu rhaglenni brechu ar raddfa fawr. Bydd effeithiolrwydd brechlynnau atgyfnerthu dos sengl gan ddefnyddio tabledi brechlyn wedi'u gorchuddio'n enterig, sy'n sefydlog o ran tymheredd a brechlynnau mewndrwynol yn cael ei werthuso trwy asesu ymatebion IgA sy'n benodol i antigen yn y llwybrau gastroberfeddol a resbiradol.

Mewn treialon clinigol cam 2b, mae monitro gofalus o ddiogelwch cyfranogwyr yr un mor bwysig â gwella effeithiolrwydd brechlyn. Byddwn yn casglu ac yn dadansoddi data diogelwch yn systematig. Er bod diogelwch brechlynnau Covid-19 wedi'i brofi'n dda, gall adweithiau niweidiol ddigwydd ar ôl unrhyw frechiad. Yn nhreial NextGen, bydd tua 10000 o gyfranogwyr yn cael asesiad risg adwaith niweidiol a byddant yn cael eu neilltuo ar hap i dderbyn naill ai'r brechlyn treial neu frechlyn trwyddedig mewn cymhareb 1:1. Bydd asesiad manwl o adweithiau niweidiol lleol a systemig yn darparu gwybodaeth bwysig, gan gynnwys nifer yr achosion o gymhlethdodau fel myocarditis neu bericarditis.

Her ddifrifol sy'n wynebu gweithgynhyrchwyr brechlynnau yw'r angen i gynnal galluoedd ymateb cyflym; Rhaid i weithgynhyrchwyr allu cynhyrchu cannoedd o filiynau o ddosau o frechlynnau o fewn 100 diwrnod i'r achosion, sydd hefyd yn nod a osodwyd gan y llywodraeth. Wrth i'r pandemig wanhau a'r seibiant pandemig agosáu, bydd y galw am frechlynnau yn lleihau'n sydyn, a bydd gweithgynhyrchwyr yn wynebu heriau sy'n gysylltiedig â chadw cadwyni cyflenwi, deunyddiau sylfaenol (ensymau, lipidau, byfferau, a niwcleotidau), a galluoedd llenwi a phrosesu. Ar hyn o bryd, mae'r galw am frechlynnau Covid-19 mewn cymdeithas yn is na'r galw yn 2021, ond mae angen i awdurdodau rheoleiddio ddilysu prosesau cynhyrchu sy'n gweithredu ar raddfa lai na'r "pandemig ar raddfa lawn". Mae datblygiad clinigol pellach hefyd yn gofyn am ddilysu gan awdurdodau rheoleiddio, a all gynnwys astudiaethau cysondeb rhwng sypiau a chynlluniau effeithiolrwydd Cyfnod 3 dilynol. Os yw canlyniadau'r treial Cyfnod 2b a gynlluniwyd yn optimistaidd, bydd yn lleihau'r risgiau cysylltiedig â chynnal treialon Cyfnod 3 yn fawr ac yn ysgogi buddsoddiad preifat mewn treialon o'r fath, a thrwy hynny o bosibl yn cyflawni datblygiad masnachol.

Nid yw hyd y seibiant epidemig presennol yn hysbys eto, ond mae profiad diweddar yn awgrymu na ddylid gwastraffu'r cyfnod hwn. Mae'r cyfnod hwn wedi rhoi cyfle inni ehangu dealltwriaeth pobl o imiwnoleg brechlynnau ac ailadeiladu ymddiriedaeth a hyder mewn brechlynnau i gynifer o bobl â phosibl.