newyddion

Yn aml, disgrifir y gwaith o wneud brechlyn fel un di-ddiolchgar. Yng ngeiriau Bill Foege, un o feddygon iechyd cyhoeddus gorau'r byd, “Ni fydd neb yn diolch i chi am eu hachub rhag clefyd nad oeddent yn gwybod ei fod ganddynt.”

Ond mae meddygon iechyd cyhoeddus yn dadlau bod yr enillion ar fuddsoddiad yn eithriadol o uchel oherwydd bod brechlynnau'n atal marwolaeth ac anabledd, yn enwedig i blant. Felly pam nad ydym yn gwneud brechlynnau ar gyfer mwy o afiechydon y gellir eu hatal trwy frechlyn? Y rheswm yw bod yn rhaid i frechlynnau fod yn effeithiol ac yn ddiogel fel y gellir eu defnyddio mewn pobl iach, sy'n gwneud y broses o ddatblygu brechlynnau'n hir ac yn anodd.

Cyn 2020, yr amser cyfartalog o'r cenhedlu cychwynnol i drwyddedu brechlynnau oedd 10 i 15 mlynedd, gyda'r amser byrraf yn bedair blynedd (brechlyn clwy'r pennau). Felly, mae datblygu brechlyn COVID-19 mewn 11 mis yn gamp ryfeddol, wedi'i gwneud yn bosibl gan flynyddoedd o ymchwil sylfaenol ar lwyfannau brechlyn newydd, yn fwyaf amlwg mRNA. Yn eu plith, mae cyfraniadau Drew Weissman a Dr. Katalin Kariko, derbynwyr Gwobr Ymchwil Feddygol Glinigol Lasker 2021, yn arbennig o bwysig.

Mae'r egwyddor y tu ôl i frechlynnau asid niwclëig wedi'i gwreiddio yng nghyfraith ganolog Watson a Crick bod DNA yn cael ei drawsgrifio i mRNA, ac mae mRNA yn cael ei gyfieithu i broteinau. Bron i 30 mlynedd yn ôl, dangoswyd y byddai cyflwyno DNA neu mRNA i gell neu unrhyw organeb fyw yn mynegi proteinau a bennir gan ddilyniannau asid niwclëig. Yn fuan wedi hynny, dilyswyd y cysyniad brechlyn asid niwclëig ar ôl i broteinau a fynegir gan DNA alldarddol gael eu dangos i ysgogi ymateb imiwnedd amddiffynnol. Fodd bynnag, mae cymwysiadau byd go iawn o frechlynnau DNA wedi bod yn gyfyngedig, i ddechrau oherwydd pryderon diogelwch sy'n gysylltiedig ag integreiddio DNA i'r genom dynol, ac yn ddiweddarach oherwydd yr anhawster o raddio cyflwyno DNA yn effeithlon i'r niwclews.

Mewn cyferbyniad, mae'n ymddangos bod mRNA, er ei fod yn agored i hydrolysis, yn haws i'w drin oherwydd bod mRNA yn gweithredu o fewn y cytoplasm ac felly nid oes angen iddo gyflenwi asidau niwclëig i'r niwclews. Arweiniodd degawdau o ymchwil sylfaenol gan Weissman a Kariko, i ddechrau yn eu labordy eu hunain ac yn ddiweddarach ar ôl trwyddedu i ddau gwmni biodechnoleg (Moderna a BioNTech), at frechlyn mRNA yn dod yn realiti. Beth oedd yr allwedd i'w llwyddiant?

Fe wnaethon nhw oresgyn sawl rhwystr. Mae mRNA yn cael ei adnabod gan dderbynyddion adnabod patrymau'r system imiwnedd gynhenid ​​(FFIG. 1), gan gynnwys aelodau o'r teulu derbynyddion tebyg i Toll (TLR3 a TLR7/8, sy'n synhwyro RNA llinyn dwbl ac un llinyn, yn y drefn honno) ac mae asid retinoidig yn ysgogi'r llwybr protein genyn I (RIG-1), sydd yn ei dro yn ysgogi llid a marwolaeth celloedd (mae RIG-1 yn dderbynydd adnabod patrwm cytoplasmig, yn adnabod RNA llinyn dwbl byr ac yn actifadu interferon math I, a thrwy hynny'n actifadu'r system imiwnedd addasol). Felly, gall chwistrellu mRNA i anifeiliaid achosi sioc, sy'n awgrymu y gallai faint o mRNA y gellir ei ddefnyddio mewn bodau dynol fod yn gyfyngedig er mwyn osgoi sgîl-effeithiau annerbyniol.

Er mwyn archwilio ffyrdd o leihau llid, aeth Weissman a Kariko ati i ddeall y ffordd y mae derbynyddion adnabod patrymau yn gwahaniaethu rhwng RNA sy'n deillio o bathogenau a'u RNA eu hunain. Fe wnaethant arsylwi bod llawer o Rna mewngellol, fel Rna ribosom cyfoethog, wedi'u haddasu'n fawr a dyfalu bod yr addasiadau hyn yn caniatáu i'w Rna eu hunain ddianc rhag adnabyddiaeth imiwnedd.

Daeth datblygiad allweddol pan ddangosodd Weissman a Kariko fod addasu mRNA gyda pseudouridine yn lle ouridine yn lleihau actifadu imiwnedd gan gadw'r gallu i amgodio proteinau. Mae'r addasiad hwn yn cynyddu cynhyrchiad protein, hyd at 1,000 gwaith yn fwy na mRNA heb ei addasu, oherwydd bod yr mRNA wedi'i addasu yn dianc rhag cael ei adnabod gan protein kinase R (synhwyrydd sy'n adnabod RNA ac yna'n ffosfforyleiddio ac yn actifadu'r ffactor cychwyn cyfieithu eIF-2α, a thrwy hynny'n cau cyfieithu protein). MRNA wedi'i addasu â pseudouridine yw asgwrn cefn brechlynnau mRNA trwyddedig a ddatblygwyd gan Moderna a Pfizer-Biontech.

Y datblygiad terfynol oedd pennu'r ffordd orau o becynnu'r mRNA heb hydrolysis a'r ffordd orau o'i ddanfon i'r cytoplasm. Mae nifer o fformwleiddiadau mRNA wedi'u profi mewn amrywiaeth o frechlynnau yn erbyn firysau eraill. Yn 2017, dangosodd tystiolaeth glinigol o dreialon o'r fath fod amgáu a chyflwyno brechlynnau mRNA gyda nanoronynnau lipid yn gwella imiwnogenigrwydd wrth gynnal proffil diogelwch y gellir ei reoli.

Mae astudiaethau ategol mewn anifeiliaid wedi dangos bod nanoronynnau lipid yn targedu celloedd sy'n cyflwyno antigen mewn nodau lymff sy'n draenio ac yn cynorthwyo'r ymateb trwy ysgogi actifadu mathau penodol o gelloedd T cynorthwyol CD4 ffoliglaidd. Gall y celloedd T hyn gynyddu cynhyrchiad gwrthgyrff, nifer y celloedd plasma hirhoedlog a graddfa ymateb celloedd B aeddfed. Mae'r ddau frechlyn mRNA COVID-19 sydd wedi'u trwyddedu ar hyn o bryd ill dau yn defnyddio fformwleiddiadau nanoronynnau lipid.

Yn ffodus, gwnaed y datblygiadau hyn mewn ymchwil sylfaenol cyn y pandemig, gan ganiatáu i gwmnïau fferyllol adeiladu ar eu llwyddiant. Mae brechlynnau mRNA yn ddiogel, yn effeithiol ac yn cael eu cynhyrchu ar raddfa fawr. Mae mwy nag 1 biliwn dos o frechlyn mRNA wedi'u rhoi, a bydd cynyddu cynhyrchiant i 2-4 biliwn dos yn 2021 a 2022 yn hanfodol i'r frwydr fyd-eang yn erbyn COVID-19. Yn anffodus, mae anghydraddoldebau sylweddol o ran mynediad at yr offer achub bywyd hyn, gyda brechlynnau mRNA yn cael eu rhoi ar hyn o bryd yn bennaf mewn gwledydd incwm uchel; A nes bod cynhyrchu brechlynnau yn cyrraedd ei uchafswm, bydd anghydraddoldeb yn parhau.

Yn fwy cyffredinol, mae mRNA yn addo gwawr newydd ym maes brechlyneg, gan roi'r cyfle inni atal clefydau heintus eraill, megis gwella brechlynnau ffliw, a datblygu brechlynnau ar gyfer clefydau fel malaria, HIV, a thwbercwlosis sy'n lladd nifer fawr o gleifion ac sy'n gymharol aneffeithiol gyda dulliau confensiynol. Gellir ystyried clefydau fel canser, a ystyrid yn anodd delio â nhw o'r blaen oherwydd y tebygolrwydd isel o ddatblygu brechlyn a'r angen am frechlynnau wedi'u personoli, bellach ar gyfer datblygu brechlynnau. Nid yw mRNA yn ymwneud â brechlynnau yn unig. Mae'r biliynau o ddosau o mRNA rydym wedi'u chwistrellu i gleifion hyd yn hyn wedi profi eu diogelwch, gan baratoi'r ffordd ar gyfer therapïau RNA eraill megis amnewid protein, ymyrraeth RNA, a golygu genynnau CRISPR-Cas (clystyrau rheolaidd o ailadroddiadau palindromig byr rhyng-gysylltiedig ac endonucrenases Cas cysylltiedig). Roedd chwyldro'r RNA newydd ddechrau.

Mae cyflawniadau gwyddonol Weissman a Kariko wedi achub miliynau o fywydau, ac mae taith yrfa Kariko yn symud, nid oherwydd ei bod yn unigryw, ond oherwydd ei bod yn gyffredinol. Yn gyffredin o wlad yn Nwyrain Ewrop, mewnfudodd i'r Unol Daleithiau i ddilyn ei breuddwydion gwyddonol, dim ond i gael trafferth gyda system daliadaeth yr Unol Daleithiau, blynyddoedd o gyllid ymchwil ansicr, a diraddio. Cytunodd hyd yn oed i gymryd toriad cyflog i gadw'r labordy i redeg a pharhau â'i hymchwil. Mae taith wyddonol Kariko wedi bod yn un anodd, un y mae llawer o fenywod, mewnfudwyr a lleiafrifoedd sy'n gweithio yn y byd academaidd yn gyfarwydd â hi. Os ydych chi erioed wedi bod yn ddigon ffodus i gwrdd â Dr. Kariko, mae hi'n ymgorffori ystyr gostyngeiddrwydd; Efallai mai caledi ei gorffennol sy'n ei chadw ar y ddaear.

Mae gwaith caled a chyflawniadau mawr Weissman a Kariko yn cynrychioli pob agwedd ar y broses wyddonol. Dim camau, dim milltiroedd. Mae eu gwaith yn hir ac yn galed, gan ofyn am ddycnwch, doethineb a gweledigaeth. Er na ddylem anghofio nad oes gan lawer o bobl ledled y byd fynediad at frechlynnau o hyd, mae'r rhai ohonom sy'n ddigon ffodus i gael ein brechu yn erbyn COVID-19 yn ddiolchgar am fuddion amddiffynnol brechlynnau. Llongyfarchiadau i ddau wyddonydd sylfaenol y mae eu gwaith rhagorol wedi gwneud brechlynnau mRNA yn realiti. Ymunaf â llawer o rai eraill i fynegi fy niolchgarwch diddiwedd iddynt.