newyddion

Mae clefyd Alzheimer, yr achos mwyaf cyffredin o'r henoed, wedi plagio'r rhan fwyaf o bobl.

Un o'r heriau wrth drin clefyd Alzheimer yw bod y rhwystr gwaed-ymennydd sy'n cyfyngu ar gyflenwi cyffuriau therapiwtig i feinwe'r ymennydd. Canfu'r astudiaeth y gall uwchsain dwyster isel wedi'i ffocysu dan arweiniad MRI agor y rhwystr gwaed-ymennydd yn wrthdroadwy mewn cleifion â chlefyd Alzheimer neu anhwylderau niwrolegol eraill, gan gynnwys clefyd Parkinson, tiwmorau'r ymennydd, a sglerosis ochrol amyotroffig.

Dangosodd treial prawf-o-gysyniad bach diweddar yn Sefydliad Rockefeller ar gyfer Niwrowyddoniaeth ym Mhrifysgol Gorllewin Virginia fod cleifion â chlefyd Alzheimer a gafodd drwyth aducanumab ar y cyd ag uwchsain wedi agor y rhwystr gwaed-ymennydd dros dro wedi lleihau llwyth amyloid beta (Aβ) yr ymennydd yn sylweddol ar ochr y treial. Gallai'r ymchwil agor drysau newydd i driniaethau ar gyfer anhwylderau'r ymennydd.

Mae'r rhwystr gwaed-ymennydd yn amddiffyn yr ymennydd rhag sylweddau niweidiol tra'n caniatáu i faetholion hanfodol basio drwodd. Ond mae'r rhwystr gwaed-ymennydd hefyd yn atal cyffuriau therapiwtig rhag cael eu danfon i'r ymennydd, her sy'n arbennig o ddifrifol wrth drin clefyd Alzheimer. Wrth i'r byd heneiddio, mae nifer y bobl â chlefyd Alzheimer yn cynyddu o flwyddyn i flwyddyn, ac mae ei opsiynau triniaeth yn gyfyngedig, gan roi baich trwm ar ofal iechyd. Mae Aducanumab yn wrthgorff monoclonal sy'n rhwymo amyloid beta (Aβ) sydd wedi'i gymeradwyo gan Weinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau'r Unol Daleithiau (FDA) ar gyfer trin clefyd Alzheimer, ond mae ei dreiddiad i'r rhwystr gwaed-ymennydd yn gyfyngedig.

Mae uwchsain wedi'i ffocysu yn cynhyrchu tonnau mecanyddol sy'n achosi osgiliadau rhwng cywasgu a gwanhau. Pan gânt eu chwistrellu i'r gwaed a'u hamlygu i'r maes uwchsain, mae'r swigod yn cywasgu ac yn ehangu'n fwy na'r meinwe a'r gwaed o'u cwmpas. Mae'r osgiliadau hyn yn creu straen mecanyddol ar wal y pibell waed, gan achosi i'r cysylltiadau tynn rhwng celloedd endothelaidd ymestyn ac agor (Ffigur isod). O ganlyniad, mae cyfanrwydd y rhwystr gwaed-ymennydd yn cael ei beryglu, gan ganiatáu i foleciwlau dryledu i'r ymennydd. Mae'r rhwystr gwaed-ymennydd yn gwella ar ei ben ei hun mewn tua chwe awr.

Mae'r ffigur yn dangos effaith uwchsain gyfeiriadol ar waliau capilarïau pan fydd swigod maint micromedr yn bresennol mewn pibellau gwaed. Oherwydd cywasgedd uchel y nwy, mae'r swigod yn cyfangu ac yn ehangu mwy na'r meinwe o'u cwmpas, gan achosi straen mecanyddol ar y celloedd endothelaidd. Mae'r broses hon yn achosi i gysylltiadau tynn agor a gall hefyd achosi i derfyniadau astrocytau ddisgyn oddi ar wal y pibell waed, gan beryglu cyfanrwydd y rhwystr gwaed-ymennydd a hyrwyddo trylediad gwrthgyrff. Yn ogystal, gwellodd celloedd endothelaidd a oedd yn agored i uwchsain ffocysedig eu gweithgaredd cludo gwagolaidd gweithredol ac atal swyddogaeth pwmp all-lif, a thrwy hynny leihau clirio gwrthgyrff yr ymennydd. Mae Ffigur B yn dangos yr amserlen driniaeth, sy'n cynnwys tomograffeg gyfrifiadurol (CT) a delweddu cyseiniant magnetig (MRI) i ddatblygu'r cynllun triniaeth uwchsain, tomograffeg allyriadau positron 18F-flubitaban (PET) ar y cychwyn, trwyth gwrthgyrff cyn triniaeth uwchsain ffocysedig a thrwyth microfesiglaidd yn ystod y driniaeth, a monitro acwstig o'r signalau uwchsain gwasgaru microfesiglaidd a ddefnyddir i reoli triniaeth. Roedd y delweddau a gafwyd ar ôl triniaeth uwchsain ffocysedig yn cynnwys MRI wedi'i bwysoli â chyferbyniad T1, a ddangosodd fod y rhwystr gwaed-ymennydd ar agor yn yr ardal a gafodd ei thrin ag uwchsain. Dangosodd delweddau o'r un ardal ar ôl 24 i 48 awr o driniaeth uwchsain ffocysedig iachâd llwyr o'r rhwystr gwaed-ymennydd. Dangosodd sgan PET 18F-flubitaban yn ystod dilyniant mewn un o'r cleifion 26 wythnos yn ddiweddarach lefelau Aβ is yn yr ymennydd ar ôl y driniaeth. Mae Ffigur C yn dangos y gosodiad uwchsain ffocysedig dan arweiniad MRI yn ystod y driniaeth. Mae'r helmed drawsddygiwr hemisfferig yn cynnwys mwy na 1,000 o ffynonellau uwchsain sy'n cydgyfeirio i un pwynt ffocal yn yr ymennydd gan ddefnyddio canllawiau amser real o MRI.

Yn 2001, dangoswyd am y tro cyntaf bod uwchsain ffocws yn ysgogi agor y rhwystr gwaed-ymennydd mewn astudiaethau anifeiliaid, ac mae astudiaethau cyn-glinigol dilynol wedi dangos y gall uwchsain ffocesedig wella cyflenwi ac effeithiolrwydd cyffuriau. Ers hynny, canfuwyd y gall uwchsain ffocesedig agor y rhwystr gwaed-ymennydd yn ddiogel mewn cleifion â chlefyd Alzheimer nad ydynt yn derbyn meddyginiaeth, a gall hefyd gyflenwi gwrthgyrff i fetastasisau ymennydd canser y fron.

Proses dosbarthu microswigod

Mae microswigod yn asiant cyferbyniad uwchsain a ddefnyddir fel arfer i arsylwi llif y gwaed a phibellau gwaed mewn diagnosis uwchsain. Yn ystod therapi uwchsain, chwistrellwyd ataliad swigod di-pyrogenig o octafluoropropan wedi'i orchuddio â ffosffolipid yn fewnwythiennol (Ffigur 1B). Mae microswigod wedi'u gwasgaru'n aml iawn, gyda diamedrau'n amrywio o lai nag 1 μm i fwy na 10 μm. Mae octafluoropropan yn nwy sefydlog nad yw'n cael ei fetaboli a gellir ei ysgarthu trwy'r ysgyfaint. Mae'r gragen lipid sy'n lapio ac yn sefydlogi'r swigod yn cynnwys tri lipid dynol naturiol sy'n cael eu metaboli mewn ffordd debyg i ffosffolipidau endogenaidd.

Cynhyrchu uwchsain ffocws

Cynhyrchir uwchsain ffocysedig gan helmed drawsddygiwr hemisfferig sy'n amgylchynu pen y claf (Ffigur 1C). Mae'r helmed wedi'i chyfarparu â 1024 o ffynonellau uwchsain a reolir yn annibynnol, sydd wedi'u ffocysu'n naturiol yng nghanol yr hemisffer. Mae'r ffynonellau uwchsain hyn yn cael eu gyrru gan folteddau amledd radio sinwsoidaidd ac yn allyrru tonnau uwchsain dan arweiniad delweddu cyseiniant magnetig. Mae'r claf yn gwisgo helmed ac mae dŵr wedi'i ddadnwyo yn cylchredeg o amgylch y pen i hwyluso trosglwyddo uwchsain. Mae'r uwchsain yn teithio trwy'r croen a'r benglog i darged yr ymennydd.

Bydd newidiadau yn nhrwch a dwysedd y benglog yn effeithio ar ledaeniad uwchsain, gan arwain at amser ychydig yn wahanol i uwchsain gyrraedd y briw. Gellir cywiro'r ystumio hwn trwy gaffael data tomograffeg gyfrifiadurol cydraniad uchel i gael gwybodaeth am siâp, trwch a dwysedd y benglog. Gall model efelychu cyfrifiadurol gyfrifo'r sifftiad cyfnod digolledu o bob signal gyrru i adfer y ffocws miniog. Trwy reoli cyfnod y signal RF, gellir ffocysu'r uwchsain yn electronig a'i osod i orchuddio llawer iawn o feinwe heb symud y rhes ffynhonnell uwchsain. Pennir lleoliad y meinwe darged trwy ddelweddu cyseiniant magnetig o'r pen wrth wisgo helmed. Mae'r gyfaint targed wedi'i lenwi â grid tri dimensiwn o bwyntiau angor uwchsain, sy'n allyrru tonnau uwchsain ym mhob pwynt angor am 5-10 ms, a ailadroddir bob 3 eiliad. Cynyddir y pŵer uwchsain yn raddol nes bod y signal gwasgaru swigod a ddymunir yn cael ei ganfod, ac yna'n cael ei ddal am 120 eiliad. Ailadroddir y broses hon ar rwydi eraill nes bod y gyfaint targed wedi'i orchuddio'n llwyr.

Mae agor y rhwystr gwaed-ymennydd yn gofyn i osgled tonnau sain fod yn fwy na throthwy penodol, ac y tu hwnt i hynny mae athreiddedd y rhwystr yn cynyddu gydag osgled pwysau cynyddol nes bod difrod i feinwe yn digwydd, a amlygir fel exosmosis erythrocytau, gwaedu, apoptosis, a necrosis, sydd i gyd yn aml yn gysylltiedig â chwymp swigod (a elwir yn geudod anadweithiol). Mae'r trothwy yn dibynnu ar faint y microswigod a deunydd y gragen. Trwy ganfod a dehongli'r signalau uwchsonig sy'n cael eu gwasgaru gan y microswigod, gellir cadw'r amlygiad o fewn ystod ddiogel.

Ar ôl triniaeth uwchsain, defnyddiwyd MRI pwysol T1 gydag asiant cyferbyniad i benderfynu a oedd y rhwystr gwaed-ymennydd ar agor yn y lleoliad targed, a defnyddiwyd delweddau pwysol T2 i gadarnhau a oedd alllif neu waedu wedi digwydd. Mae'r arsylwadau hyn yn darparu canllawiau ar gyfer addasu triniaethau eraill, os oes angen.

Gwerthusiad a rhagolygon effaith therapiwtig

Mesurodd yr ymchwilwyr effaith y driniaeth ar lwyth Aβ yr ymennydd drwy gymharu tomograffeg allyriadau positron 18F-flubitaban cyn ac ar ôl triniaeth i asesu'r gwahaniaeth yng nghyfaint Aβ rhwng yr ardal a gafodd ei thrin ac ardal debyg ar yr ochr arall. Mae ymchwil flaenorol gan yr un tîm wedi dangos y gall canolbwyntio uwchsain yn unig leihau lefelau Aβ ychydig. Roedd y gostyngiad a welwyd yn y treial hwn hyd yn oed yn fwy nag mewn astudiaethau blaenorol.

Yn y dyfodol, bydd ehangu'r driniaeth i ddwy ochr yr ymennydd yn hanfodol i werthuso ei heffeithiolrwydd wrth ohirio datblygiad clefyd. Yn ogystal, mae angen mwy o ymchwil i bennu diogelwch ac effeithiolrwydd hirdymor, a rhaid datblygu dyfeisiau therapiwtig cost-effeithiol nad ydynt yn dibynnu ar ganllawiau MRI ar-lein er mwyn iddynt fod ar gael yn ehangach. Serch hynny, mae'r canfyddiadau wedi ennyn optimistiaeth y gallai'r driniaeth a'r cyffuriau sy'n clirio Aβ arafu datblygiad clefyd Alzheimer yn y pen draw.