newyddion

Nodweddir hyperlipidemia cymysg gan lefelau plasma uchel o lipoproteinau dwysedd isel (LDL) a lipoproteinau sy'n llawn triglyseridau, gan arwain at risg uwch o glefyd cardiofasgwlaidd atherosglerotig yn y boblogaeth hon o gleifion.
Mae ANGPTL3 yn atal lipoprotein lipas ac endosepiase, yn ogystal â chymeriant yr afu o lipoproteinau cyfoethog mewn triglyserid. Roedd gan gludwyr yr amrywiad anactifadu ANGPTL3 lefelau is o driglyseridau, colesterol LDL, colesterol lipoprotein dwysedd uchel (HDL), a cholesterol nad yw'n HDL, yn ogystal â risg is o glefyd cardiofasgwlaidd atherosglerotig. Mae zodasiran yn gyffur RNA ymyrrol bach (RNAi) sy'n targedu mynegiant ANGPTL3 yn yr afu.

Mae hyperlipidemia cymysg yn cyfeirio at lefelau uchel o golesterol lipoprotein dwysedd isel (LDL-C) a lipoproteinau sy'n llawn triglyseridau. Mae lipoproteinau sy'n llawn triglyseridau (gan gynnwys chylomicronau, lipoproteinau dwysedd isel iawn (VLDL), a cholesterol gweddilliol) yn chwarae rhan bwysig yn natblygiad clefyd atherosglerotig. Nid oes triniaeth effeithiol ar gyfer hyperlipidemia cymysg.
Mae'n hysbys bod Bates yn lleihau lefelau triglyserid (TG), ond mae'r gostyngiad yn gyfyngedig. Ar yr un pryd, nid oes gan gyffuriau sy'n gostwng TG gan gynnwys Bates (megis asid asetig eicosapentaenoic, ac ati) unrhyw effaith sylweddol ar y risg o glefyd atherosglerotig a achosir gan lefelau colesterol gweddilliol uchel. Yn ogystal, mae astudiaethau blaenorol mewn cleifion sydd eisoes yn cymryd statinau wedi dangos nad yw cyffuriau cyfunol sy'n gostwng TG yn lleihau'r risg o ddigwyddiadau cardiofasgwlaidd. Mae'r ffactorau hyn yn gwneud trin hyperlipidemia cymysg yn anodd iawn.
Mae ANGPTL3 (protein tebyg i angiopoietin 3) yn rheoleiddio lipidau a metaboledd lipoprotein, gan gynnwys TG a cholesterol lipoprotein nad yw'n ddwysedd uchel (HDL-C), trwy atal yn wrthdroadwy y defnydd o lipoprotein lipoprotein, endosepiase, ac amsugno lipoprotein hepatig sy'n ddibynnol ar dderbynyddion lipoprotein dwysedd isel (LDL). Canfuwyd bod yr amrywiad anactifadu ANGPTL3 yn arwain at gynnydd yng ngweithgaredd lipoprotein lipas ac endosepiase, sydd yn ei dro yn arwain at lefelau lipoprotein plasma isel yn y rhan fwyaf o achosion. Mae'r rhain yn cynnwys lipoproteinau sy'n llawn triglyserid (h.y. Chylomicronau, colesterol gweddilliol, VLDL, lipoprotein dwysedd canolig [IDL]), LDL, lipoprotein dwysedd uchel (HDL), lipoprotein (a), a'u cydrannau colesterol. Mae gan bobl heterosygaidd sy'n cario'r amrywiad hwn risg o tua 40% yn llai o glefyd atherosglerotig, ac ni chanfuwyd unrhyw ffenoteip clinigol anffafriol. Mynegir ANGPTL3 yn yr afu, ac mae therapïau tawelu genynnau sy'n targedu ei mRNA, a elwir yn gyffuriau RNA ymyrraeth fach (siRNA), yn driniaeth hybrid addawol ar gyfer hyperlipidemia.
Ar Fedi 12, 2024, cyhoeddodd y New England Journal of Medicine (NEJM) astudiaeth ARCHES 2 yn cadarnhau bod y cyffur siRNA zodasiran wedi lleihau lefelau TG yn sylweddol mewn cleifion â hyperlipidemia cymysg [1]. Mae ARCHES-2 yn dreial cam 2b archwilio ystod dos dwbl-ddall, wedi'i reoli gan placebo. Cofrestrwyd cyfanswm o 204 o gleifion â hyperlipidemia cymysg (lefelau TG ymprydio 150-499 mg/dL, lefelau LDL-C ³70 mg/dL neu lefelau nad ydynt yn HDL-C ³100 mg/dL). Fe'u rhannwyd yn grŵp zodasiran 50 mg, grŵp 100 mg, grŵp 200 mg a grŵp rheoli placebo. Derbyniodd cleifion bigiadau isgroenol yn wythnos 1 a 12, a derbyniasant broffylacsis dilynol tan wythnos 36.
Y prif bwynt terfyn oedd y newid canrannol mewn TG o'r llinell sylfaen i wythnos 24. Canfu'r astudiaeth, erbyn wythnos 24, fod lefelau TG yn y grŵp zodasiran wedi'u gostwng yn sylweddol mewn ffordd sy'n ddibynnol ar y dos (roedd lefelau TG ym mhob grŵp dos wedi'u gostwng 51, 57 a 63 pwynt canran, yn y drefn honno, o'i gymharu â'r rhai yn y grŵp plasebo) (P<0.001 ar gyfer pob cymhariaeth). Gostyngodd ANGPTL3 hefyd 54 pwynt canran, 70 pwynt canran a 74 pwynt canran, yn y drefn honno. Gostyngodd lefelau nad ydynt yn hdl-c 29 pwynt canran, 29 pwynt canran, a 36 pwynt canran, gostyngodd lefelau apolipoprotein B 19 pwynt canran, 15 pwynt canran, a 22 pwynt canran, a gostyngodd lefelau LDL-C 16 pwynt canran, 14 pwynt canran, a 20 pwynt canran, yn y drefn honno, a pharhaodd y canlyniadau hyn tan yr 36ain wythnos. Yn wythnos 24, zodasiran
Mewn 88% o gleifion yn y grŵp 200 mg, roedd TG wrth ymprydio wedi gostwng i'r ystod arferol.

Mae saethau coch ar ddiwrnodau 1 a 12 yn dynodi gweinyddiaeth zodasiran neu placebo.

Gostyngodd lefelau TG ymprydio i normal yn wythnos 24 (150
mg/dL neu lai)
Mae pob piler yn cynrychioli un claf.

Nododd yr astudiaeth hefyd fod zotasiran yn ddiogel ym mhob grŵp dos, gyda dim ond 2 glaf yn rhoi'r gorau i'r astudiaeth oherwydd digwyddiadau niweidiol (1 yn y grŵp plasebo ac 1 yn y grŵp zotasiran 100 mg). Gwellodd yr holl ddigwyddiadau niweidiol difrifol yn y grŵp zotasiran erbyn diwedd yr astudiaeth, ac roedd un farwolaeth yn y grŵp plasebo. Yr unig ddigwyddiad niweidiol a oedd yn peri pryder oedd cynnydd yn HBA1c yn y grŵp zotasiran 200 mg o'i gymharu â plasebo (newid cymedrig o'r llinell sylfaen i wythnos 24 [±SD], 0.38±0.66% vs. -0.03±0.88% mewn cleifion â diabetes sy'n bodoli eisoes). Roedd cleifion heb ddiabetes yn 0.12±0.19% vs. -0.03±0.19%).
Yn benodol, roedd bron pob claf yn yr astudiaeth (96%) yn cael eu trin â statinau (37% ohonynt yn statinau dos uchel), roedd 1% yn cael eu trin ag atalydd ensym sy'n trosi proproteinau, sef subtilysin 9 (PCSK9i), ac roedd 21% yn cael eu trin â ffibradau. Felly, roedd ychwanegu zodasiran ar sail y regimen triniaeth gonfensiynol presennol yn dal i gyflawni effeithiau sylweddol o ostwng lipidau, sy'n darparu regimen newydd ar gyfer trin hyperlipidemia cymysg yn y dyfodol.
Yn wythnos 24, gostyngodd y dos uchaf o 200 mg o zotasiran yn yr astudiaeth lefelau colesterol gweddilliol 34.4 mg/dL o'i gymharu â phlasebo. Yn seiliedig ar fodelau cyfredol, disgwylir i'r gostyngiad hwn leihau digwyddiadau niweidiol cardiaidd mawr 20 y cant. Mae gan zodasiran y potensial i gael ei ddefnyddio fel monotherapi ar gyfer pob cydran lipoprotein i leihau'r risg o ddigwyddiadau cardiofasgwlaidd mewn cleifion. Felly mae angen ymchwil bellach i bennu potensial y cyffur hwn i leihau'r risg o glefyd atherosglerotig.
Defnyddiodd astudiaeth MUIR Cyfnod 2b, dwbl-ddall, ar hap, a reolir gan placebo, a gyhoeddwyd ar yr un pryd yn NEJM, gyffur siRNA arall, plozasiran, i drin hyperlipidemia cymysg [2]. Mae plozasiran wedi'i gynllunio i leihau mynegiant APOC3, y genyn sy'n amgodio apolipoprotein C3 (APOC3), rheolydd metaboledd TG, yn yr afu, a thrwy hynny leihau lefelau TG a cholesterol gweddilliol. Roedd y gostyngiadau mewn lefelau TG a cholesterol gweddilliol a welwyd yn yr astudiaeth yn debyg i'r rhai a ganfuwyd yn astudiaeth ARCHES-2. Felly, mae'n cael ei ddyfalu, mewn cleifion â hyperlipidemia cymysg, fod gan y ddau gyffur effeithiau tebyg wrth leihau lefel lipoprotein cyfoethog mewn triglyserid a cholesterol gweddilliol.
Mae canlyniadau'r ddwy astudiaeth siRNA yn dangos bod hwn yn ddosbarth addawol iawn o gyffuriau a fydd yn dod â dewisiadau newydd ar gyfer trin hyperlipidemia cymysg ac yn gwella canlyniadau cardiofasgwlaidd mewn cleifion.