Er ei fod yn gymharol brin, mae cyfanswm nifer yr achosion o storio lysosomaidd tua 1 ym mhob 5,000 o enedigaethau byw. Yn ogystal, o'r bron i 70 o anhwylderau storio lysosomaidd hysbys, mae 70% yn effeithio ar y system nerfol ganolog. Mae'r anhwylderau un genyn hyn yn achosi camweithrediad lysosomaidd, gan arwain at ansefydlogrwydd metabolaidd, camreoleiddio protein targed mamalaidd rapamycin (mTOR, sydd fel arfer yn atal llid), awtoffagi amhariad, a marwolaeth celloedd nerf. Mae sawl therapi sy'n targedu'r mecanweithiau patholegol sylfaenol o glefyd storio lysosomaidd wedi'u cymeradwyo neu maent yn cael eu datblygu, gan gynnwys therapi amnewid ensymau, therapi lleihau swbstrad, therapi chaperone moleciwlaidd, therapi genynnau, golygu genynnau, a therapi niwroamddiffynnol.
Mae clefyd Niemann-pick math C yn anhwylder cludo colesterol cellog sy'n storio lysosomaidd a achosir gan dreigladau bialelelig naill ai yn NPC1 (95%) neu NPC2 (5%). Mae symptomau math C o glefyd Niemann-Pick yn cynnwys dirywiad niwrolegol cyflym ac angheuol yn ystod babandod, tra bod y ffurfiau sy'n dechrau'n hwyr mewn plant, plant ac oedolion yn cynnwys splenomegaly, parlys syllu uwch-niwclear ac ataxia serebelar, dysarticulationia, a dementia cynyddol.
Yn y rhifyn hwn o'r cyfnodolyn, mae Bremova-Ertl et al yn adrodd ar ganlyniadau treial croesi dwbl-ddall, wedi'i reoli gan placebo. Defnyddiodd y treial asiant niwroamddiffynnol posibl, yr analog asid amino N-acetyl-L-leucine (NALL), i drin clefyd Niemann-Pick math C. Fe wnaethant recriwtio 60 o gleifion symptomatig yn eu harddegau ac yn oedolion a dangosodd y canlyniadau welliant sylweddol yn y sgôr gyfan (prif derfynbwynt) o'r Raddfa Asesu a Graddio Ataxia.
Ymddengys bod treialon clinigol N-asetyl-DL-leucine (Tanganil), rasemig o NALL ac n-asetyl-D-leucine, yn cael eu gyrru i raddau helaeth gan brofiad: nid yw'r mecanwaith gweithredu wedi'i egluro'n glir. Mae N-asetyl-dl-leucine wedi'i gymeradwyo ar gyfer trin fertigo acíwt ers y 1950au; Mae modelau anifeiliaid yn awgrymu bod y cyffur yn gweithio trwy ailgydbwyso gorbolareiddio a dadbolareiddio niwronau festibwlar medial. Wedi hynny, adroddodd Strupp et al. ganlyniadau astudiaeth tymor byr lle gwelsant welliannau mewn symptomau mewn 13 o gleifion ag ataxia serebelar dirywiol o wahanol etiolegau, canfyddiadau a ail-daniodd ddiddordeb mewn edrych ar y cyffur eto.
Nid yw'r mecanwaith y mae n-asetyl-DL-leucine yn gwella swyddogaeth nerfau yn glir eto, ond mae'r canfyddiadau mewn dau fodel llygoden, un o glefyd Niemann-Pick math C a'r llall o anhwylder storio gangliosid GM2 Amrywiad O (clefyd Sandhoff), clefyd lysosomal niwroddirywiol arall, wedi ysgogi sylw i droi at NALL. Yn benodol, gwellodd goroesiad llygod Npc1-/- a gafodd eu trin ag n-asetyl-DL-leucine neu NALL (L-enantiomerau), tra nad oedd goroesiad llygod a gafodd eu trin ag n-asetyl-D-leucine (D-enantiomerau) wedi gwella, gan awgrymu mai NALL yw ffurf weithredol y cyffur. Mewn astudiaeth debyg o anhwylder storio gangliosid GM2 Amrywiad O (Hexb-/-), arweiniodd n-asetyl-DL-leucine at estyniad cymedrol ond sylweddol o hyd oes mewn llygod.
I archwilio mecanwaith gweithredu n-asetyl-DL-leucine, ymchwiliodd yr ymchwilwyr i lwybr metabolaidd leucine trwy fesur metabolion ym meinweoedd serebelar yr anifeiliaid mwtant. Mewn model amrywiad O o anhwylder storio gangliosid GM2, mae n-asetyl-DL-leucine yn normaleiddio metaboledd glwcos a glwtamad, yn cynyddu awtoffagi, ac yn cynyddu lefelau superocsid dismutase (sborion ocsigen gweithredol). Yn y model C o glefyd Niemann-Pick, gwelwyd newidiadau mewn metaboledd glwcos a gwrthocsidydd a gwelliannau mewn metaboledd ynni mitocondriaidd. Er bod L-leucine yn actifadu mTOR cryf, nid oedd unrhyw newid yn lefel na ffosfforyleiddiad mTOR ar ôl triniaeth gydag n-asetyl-DL-leucine na'i enantiomerau yn y naill fodel llygoden na'r llall.
Mae effaith niwroamddiffynnol NALL wedi'i arsylwi mewn model llygoden o anaf i'r ymennydd a achosir gan wrthdrawiad cortigol. Mae'r effeithiau hyn yn cynnwys gostwng marcwyr niwro-llidiol, lleihau marwolaeth celloedd cortigol, a gwella fflwcs awtoffagi. Ar ôl triniaeth NALL, adferwyd swyddogaethau echddygol a gwybyddol y llygod a anafwyd a lleihawyd maint y briw.
Ymateb llidiol y system nerfol ganolog yw nodwedd amlycaf y rhan fwyaf o anhwylderau storio lysosomaidd niwroddirywiol. Os gellir lleihau niwro-llid gyda thriniaeth NALL, gellir gwella symptomau clinigol llawer, os nad pob un, o anhwylderau storio lysosomaidd niwroddirywiol. Fel y mae'r astudiaeth hon yn ei ddangos, disgwylir i NALL hefyd gael synergeddau â therapïau eraill ar gyfer clefyd storio lysosomaidd.
Mae llawer o anhwylderau storio lysosomaidd hefyd yn gysylltiedig ag atacsia serebelar. Yn ôl astudiaeth ryngwladol yn cynnwys plant ac oedolion ag anhwylderau storio gangliosid GM2 (clefyd Tay-Sachs a chlefyd Sandhoff), gostyngwyd atacsia a gwellodd cydlyniad echddygol manwl ar ôl triniaeth NALL. Fodd bynnag, dangosodd treial mawr, aml-ganolfan, dwbl-ddall, ar hap, a reolir gan placebo nad oedd n-acetyl-DL-leucine yn effeithiol yn glinigol mewn cleifion ag atacsia serebelar cymysg (etifeddol, heb ei etifeddol, ac heb ei egluro). Mae'r canfyddiad hwn yn awgrymu mai dim ond mewn treialon sy'n cynnwys cleifion ag atacsia serebelar etifeddol a dadansoddwyd y mecanweithiau gweithredu cysylltiedig y gellir gweld effeithiolrwydd. Yn ogystal, oherwydd bod NALL yn lleihau niwro-llid, a all arwain at anaf trawmatig i'r ymennydd, gellir ystyried treialon o NALL ar gyfer trin anaf trawmatig i'r ymennydd.
Amser postio: Mawrth-02-2024