newyddion

Mae canser yr ysgyfaint nad yw'n gell fach (NSCLC) yn cyfrif am tua 80%-85% o gyfanswm nifer yr achosion o ganser yr ysgyfaint, a llawdriniaeth resection yw'r ffordd fwyaf effeithiol o drin NSCLC cynnar yn radical. Fodd bynnag, gyda gostyngiad o 15% yn unig mewn ailddigwyddiad a gwelliant o 5% mewn goroesiad 5 mlynedd ar ôl cemotherapi perioperative, mae angen clinigol enfawr heb ei ddiwallu.

Mae imiwnotherapi perioperative ar gyfer NSCLC yn faes ymchwil newydd yn ystod y blynyddoedd diwethaf, ac mae canlyniadau nifer o dreialon rheoledig ar hap cam 3 wedi sefydlu safle pwysig imiwnotherapi perioperative.

Mae imiwnotherapi ar gyfer cleifion â chanser yr ysgyfaint nad yw'n gelloedd bach (NSCLC) cam cynnar y gellir ei lawdriniaethu wedi gwneud cynnydd sylweddol yn ystod y blynyddoedd diwethaf, ac mae'r strategaeth driniaeth hon nid yn unig yn ymestyn goroesiad cleifion, ond hefyd yn gwella ansawdd bywyd, gan ddarparu atodiad effeithiol i lawdriniaeth draddodiadol.

Gan ddibynnu ar pryd y rhoddir imiwnotherapi, mae tri phrif batrwm o imiwnotherapi wrth drin NSCLC cam cynnar y gellir ei lawdriniaethu:

1. Imiwnotherapi neoadjuvant yn unig: Perfformir imiwnotherapi cyn llawdriniaeth i leihau maint y tiwmor a lleihau'r risg o ddychwelyd. Dangosodd astudiaeth CheckMate 816 [1] fod imiwnotherapi ynghyd â chemotherapi wedi gwella goroesiad di-ddigwyddiad (EFS) yn sylweddol yn y cyfnod neoadjuvant o'i gymharu â chemotherapi yn unig. Yn ogystal, gall imiwnotherapi neoadjuvant hefyd leihau'r gyfradd ddychwelyd wrth wella'r gyfradd ymateb cyflawn patholegol (pCR) cleifion, a thrwy hynny leihau'r tebygolrwydd o ddychwelyd ar ôl llawdriniaeth.
2. Imiwnotherapi perioperative (neoadjuvant + adjuvant): Yn y modd hwn, rhoddir imiwnotherapi cyn ac ar ôl llawdriniaeth i wneud y mwyaf o'i effaith gwrth-diwmor a chael gwared ymhellach ar y briwiau gweddilliol lleiaf ar ôl llawdriniaeth. Prif nod y model triniaeth hwn yw gwella cyfraddau goroesi a gwella hirdymor ar gyfer cleifion tiwmor trwy gyfuno imiwnotherapi yn y cyfnodau neoadjuvant (cyn llawdriniaeth) ac adjuvant (ar ôl llawdriniaeth). Mae Keykeynote 671 yn gynrychiolydd o'r model hwn [2]. Fel yr unig dreial rheoledig ar hap (RCT) gyda phwyntiau terfyn EFS ac OS positif, gwerthusodd effeithiolrwydd palizumab ynghyd â chemotherapi mewn cleifion NSCLC cam Ⅱ, ⅢA, a ⅢB (N2) y gellir eu tynnu'n berioperative. O'i gymharu â chemotherapi yn unig, ymestynnodd pembrolizumab ynghyd â chemotherapi'r EFS canolrifol 2.5 mlynedd a lleihau'r risg o ddatblygiad, ailddigwyddiad neu farwolaeth y clefyd 41%; KEYNOTE-671 hefyd oedd yr astudiaeth imiwnotherapi gyntaf i ddangos budd goroesiad cyffredinol (OS) mewn NSCLC y gellir ei dynnu, gyda gostyngiad o 28% yn y risg o farwolaeth (HR, 0.72), carreg filltir mewn imiwnotherapi neoadjuvant ac adjuvant ar gyfer NSCLC cam cynnar y gellir ei lawdriniaethu.

3. Imiwnotherapi ategol yn unig: Yn y modd hwn, ni chafodd cleifion driniaeth gyffuriau cyn llawdriniaeth, a defnyddiwyd imiwnogyffuriau ar ôl llawdriniaeth i atal tiwmorau gweddilliol rhag dychwelyd, sy'n addas ar gyfer cleifion â risg uchel o ddychwelyd. Gwerthusodd astudiaeth IMpower010 effeithiolrwydd attilizumab ategol ôl-lawfeddygol o'i gymharu â therapi cefnogol gorau posibl mewn cleifion â NSCLC cam IB i IIIA wedi'i dynnu'n llwyr (AJCC 7fed argraffiad) [3]. Dangosodd y canlyniadau fod therapi ategol gydag attilizumab wedi ymestyn goroesiad di-glefyd (DFS) yn sylweddol mewn cleifion PD-L1 positif yng nghyfnod ⅱ i ⅢA. Yn ogystal, gwerthusodd astudiaeth KEYNOTE-091/PEARLS effaith pembrolizumab fel therapi ategol mewn cleifion â NSCLC cam IB i IIIA wedi'u tynnu'n llwyr [4]. Cafodd Pabolizumab ei ymestyn yn sylweddol yn y boblogaeth gyffredinol (HR, 0.76), gyda DFS canolrifol o 53.6 mis yn y grŵp Pabolizumab a 42 mis yn y grŵp plasebo. Yn is-grŵp y cleifion â sgôr cyfran tiwmor PD-L1 (TPS) ≥50%, er bod y DFS wedi para'n hir yn y grŵp Pabolizumab, nid oedd y gwahaniaeth rhwng y ddau grŵp yn ystadegol arwyddocaol oherwydd maint cymharol fach y sampl, ac roedd angen dilyniant hirach i gadarnhau.

Yn ôl a yw imiwnotherapi yn cael ei gyfuno â chyffuriau neu fesurau therapiwtig eraill a'r dull cyfuno, gellir rhannu'r rhaglen imiwnotherapi neoadjuvant ac imiwnotherapi ategol i'r tair prif ddull canlynol:

1. Imiwnotherapi sengl: Mae'r math hwn o therapi yn cynnwys astudiaethau fel LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6], ac ANVIL [7], a nodweddir gan ddefnyddio cyffuriau imiwnotherapi sengl fel therapi ategol (newydd).
2. Cyfuniad o imiwnotherapi a chemotherapi: Mae astudiaethau o'r fath yn cynnwys KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11], ac IMpower030 [12]. Edrychodd yr astudiaethau hyn ar effeithiau cyfuno imiwnotherapi a chemotherapi yn y cyfnod perioperative.
3. Cyfuniad o imiwnotherapi â dulliau triniaeth eraill: (1) Cyfuniad ag imiwnogyffuriau eraill: Er enghraifft, cyfunwyd antigen cytotocsig sy'n gysylltiedig â lymffocytau T 4 (CTLA-4) ym mhrawf NEOSTAR [13], cyfunwyd gwrthgorff genyn actifadu lymffocytau 3 (LAG-3) ym mhrawf NEO-Predict-Lung [14], a chyfunwyd strwythurau imiwnoglobwlin celloedd T ac ITIM ym mhrawf SKYSCRAPER 15. Mae astudiaethau fel cyfuniad gwrthgorff TIGIT [15] wedi gwella'r effaith gwrth-diwmor trwy gyfuniad o gyffuriau imiwnedd. (2) Wedi'i gyfuno â radiotherapi: er enghraifft, mae duvaliumab ynghyd â radiotherapi stereotactig (SBRT) wedi'i gynllunio i wella effaith therapiwtig NSCLC cynnar [16]; (3) Cyfuniad â chyffuriau gwrth-angiogenig: Er enghraifft, archwiliodd astudiaeth EAST ENERGY [17] effaith synergaidd ramumab ynghyd ag imiwnotherapi. Mae archwilio dulliau imiwnotherapi lluosog yn dangos nad yw mecanwaith cymhwyso imiwnotherapi yn y cyfnod perioperative wedi'i ddeall yn llawn eto. Er bod imiwnotherapi yn unig wedi dangos canlyniadau cadarnhaol mewn triniaeth berioperative, trwy gyfuno cemotherapi, radiotherapi, therapi gwrth-angiogenig, ac atalyddion pwynt gwirio imiwnedd eraill fel CTLA-4, LAG-3, a TIGIT, mae ymchwilwyr yn gobeithio gwella effeithiolrwydd imiwnotherapi ymhellach.

Nid oes casgliad eto ynghylch y dull imiwnotherapi gorau posibl ar gyfer NSCLC cynnar y gellir ei lawdriniaethu, yn enwedig a yw imiwnotherapi perioperative o'i gymharu ag imiwnotherapi neoadjuvant yn unig, ac a all imiwnotherapi ategol ychwanegol ddod ag effeithiau ychwanegol sylweddol, mae diffyg canlyniadau treialon cymharol uniongyrchol o hyd.
Defnyddiodd Forde et al. ddadansoddiad pwysol sgôr tuedd archwiliadol i efelychu effaith treialon rheoledig ar hap, ac addasasant y demograffeg sylfaenol a nodweddion clefydau ymhlith gwahanol boblogaethau astudio i leihau effaith ddryslyd y ffactorau hyn, gan wneud canlyniadau CheckMate 816 [1] a CheckMate 77T [8] yn fwy cymharol. Yr amser dilynol canolrifol oedd 29.5 mis (CheckMate 816) a 33.3 mis (CheckMate 77T), yn y drefn honno, gan ddarparu digon o amser dilynol i arsylwi EFS a mesurau effeithiolrwydd allweddol eraill.
Yn y dadansoddiad pwysol, roedd HR EFS yn 0.61 (95% CI, 0.39 i 0.97), sy'n awgrymu risg 39% yn is o ddychwelyd neu farwolaeth yn y grŵp cemotherapi cyfun nabuliumab perilawfeddygol (modd CheckMate 77T) o'i gymharu â'r grŵp cemotherapi cyfun nabuliumab neoadjuvant (CheckMate 816). Dangosodd y grŵp nebuliuzumab ynghyd â chemotherapi perilawfeddygol fudd cymedrol ym mhob claf ar y cam sylfaenol, ac roedd yr effaith yn fwy amlwg mewn cleifion â llai nag 1% o fynegiant PD-L1 tiwmor (gostyngiad o 49% yn y risg o ddychwelyd neu farwolaeth). Yn ogystal, ar gyfer cleifion a fethodd â chyflawni pCR, dangosodd y grŵp cemotherapi cyfun nabuliumab perilawfeddygol fudd mwy o EFS (gostyngiad o 35% yn y risg o ddychwelyd neu farwolaeth) na'r grŵp cemotherapi cyfun nabuliumab neoadjuvant. Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod y model imiwnotherapi perilawfeddygol yn fwy buddiol na'r model imiwnotherapi neoadjuvant yn unig, yn enwedig mewn cleifion â mynegiant PD-L1 isel a gweddillion tiwmor ar ôl y driniaeth gychwynnol.
Fodd bynnag, nid yw rhai cymariaethau anuniongyrchol (megis meta-dadansoddiadau) wedi dangos unrhyw wahaniaeth sylweddol mewn goroesiad rhwng imiwnotherapi neoadjuvant ac imiwnotherapi perioperative [18]. Canfu meta-dadansoddiad yn seiliedig ar ddata cleifion unigol fod imiwnotherapi perioperative ac imiwnotherapi neoadjuvant wedi cael canlyniadau tebyg ar EFS mewn is-grwpiau pCR a di-PCR mewn cleifion â NSCLC cam cynnar y gellir ei lawdriniaethu [19]. Yn ogystal, mae cyfraniad y cyfnod imiwnotherapi ategol, yn enwedig ar ôl i gleifion gyflawni pCR, yn parhau i fod yn bwynt dadleuol yn y clinig.
Yn ddiweddar, trafododd Pwyllgor Ymgynghorol Cyffuriau Oncoleg Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau'r Unol Daleithiau (FDA) y mater hwn, gan bwysleisio bod rôl benodol imiwnotherapi ategol yn dal yn aneglur [20]. Trafodwyd: (1) Ei bod yn anodd gwahaniaethu rhwng effeithiau pob cam o'r driniaeth: oherwydd bod y rhaglen berilawfeddygol yn cynnwys dau gam, neoadjuvant ac adjuvant, mae'n anodd pennu cyfraniad unigol pob cam at yr effaith gyffredinol, gan ei gwneud hi'n anodd pennu pa gam sy'n fwy critigol, neu a oes angen cynnal y ddau gam ar yr un pryd; (2) Y posibilrwydd o or-driniaeth: os yw imiwnotherapi yn rhan o'r ddau gam triniaeth, gall achosi i gleifion dderbyn gor-driniaeth a chynyddu'r risg o sgîl-effeithiau; (3) Baich triniaeth cynyddol: Gall triniaeth ychwanegol yn y cam triniaeth ategol arwain at faich triniaeth uwch i gleifion, yn enwedig os oes ansicrwydd ynghylch ei gyfraniad at effeithiolrwydd cyffredinol. Mewn ymateb i'r ddadl uchod, er mwyn dod i gasgliad clir, mae angen treialon rheoledig ar hap sydd wedi'u cynllunio'n fwy trylwyr i'w gwirio ymhellach yn y dyfodol.