Dyfarnwyd Gwobr Ymchwil Feddygol Sylfaenol Lasker eleni i Demis Hassabis a John Jumper am eu cyfraniadau at greu system deallusrwydd artiffisial AlphaFold sy'n rhagweld strwythur tri dimensiwn proteinau yn seiliedig ar ddilyniant trefn gyntaf asidau amino.
Mae eu canlyniadau'n datrys problem sydd wedi bod yn peri pryder i'r gymuned wyddonol ers tro byd ac yn agor y drws i gyflymu ymchwil ar draws y maes biofeddygol. Mae proteinau'n chwarae rhan ganolog yn natblygiad clefydau: yng nghlefyd Alzheimer, maent yn plygu ac yn clystyru gyda'i gilydd; Mewn canser, mae eu swyddogaeth reoleiddio yn cael ei cholli; Mewn anhwylderau metabolaidd cynhenid, maent yn gamweithredol; Mewn ffibrosis systig, maent yn mynd i'r gofod anghywir yn y gell. Dim ond ychydig o'r nifer o fecanweithiau sy'n achosi clefyd yw'r rhain. Gall modelau strwythur protein manwl ddarparu ffurfweddiadau atomig, gyrru dyluniad neu ddetholiad moleciwlau ag affinedd uchel, a chyflymu darganfod cyffuriau.
Yn gyffredinol, pennir strwythurau protein gan grisialograffeg pelydr-X, cyseiniant magnetig niwclear a microsgopeg cryo-electron. Mae'r dulliau hyn yn ddrud ac yn cymryd llawer o amser. Mae hyn yn arwain at gronfeydd data strwythur protein 3D presennol gyda dim ond tua 200,000 o ddata strwythurol, tra bod technoleg dilyniannu DNA wedi cynhyrchu mwy nag 8 miliwn o ddilyniannau protein. Yn y 1960au, darganfu Anfinsen et al. y gall dilyniant 1D asidau amino blygu'n ddigymell ac yn ailadroddus i mewn i gyfluniad tri dimensiwn swyddogaethol (Ffigur 1A), ac y gall "chaperones" moleciwlaidd gyflymu a hwyluso'r broses hon. Mae'r arsylwadau hyn yn arwain at her 60 mlynedd mewn bioleg foleciwlaidd: rhagweld strwythur 3D proteinau o ddilyniant 1D asidau amino. Gyda llwyddiant Prosiect y Genom Dynol, mae ein gallu i gael dilyniannau asid amino 1D wedi gwella'n fawr, ac mae'r her hon wedi dod yn fwy brys fyth.
Mae rhagweld strwythurau protein yn anodd am sawl rheswm. Yn gyntaf, mae angen llawer o archwilio ar bob safle tri dimensiwn posibl o bob atom ym mhob asid amino. Yn ail, mae proteinau'n gwneud y defnydd mwyaf o gyflenwoldeb yn eu strwythur cemegol i ffurfweddu atomau'n effeithlon. Gan fod gan broteinau gannoedd o "roddwyr" bond hydrogen (fel arfer ocsigen) a ddylai fod yn agos at y "derbynydd" bond hydrogen (fel arfer nitrogen wedi'i rwymo i hydrogen), gall fod yn anodd iawn dod o hyd i gyfluniadau lle mae bron pob rhoddwr yn agos at y derbynydd. Yn drydydd, mae enghreifftiau cyfyngedig ar gyfer hyfforddi dulliau arbrofol, felly mae angen deall y rhyngweithiadau tri dimensiwn posibl rhwng asidau amino ar sail dilyniannau 1D gan ddefnyddio gwybodaeth am esblygiad y proteinau perthnasol.
Defnyddiwyd ffiseg gyntaf i fodelu rhyngweithio atomau wrth chwilio am y cyfluniad gorau, a datblygwyd dull i ragweld strwythur proteinau. Dyfarnwyd Gwobr Nobel Cemeg 2013 i Karplus, Levitt a Warshel am eu gwaith ar efelychu proteinau'n gyfrifiadurol. Fodd bynnag, mae dulliau sy'n seiliedig ar ffiseg yn ddrud o ran cyfrifiadura ac mae angen prosesu bras arnynt, felly ni ellir rhagweld strwythurau tri dimensiwn manwl gywir. Dull "seiliedig ar wybodaeth" arall yw defnyddio cronfeydd data o strwythurau a dilyniannau hysbys i hyfforddi modelau trwy ddeallusrwydd artiffisial a dysgu peirianyddol (AI-ML). Mae Hassabis a Jumper yn defnyddio elfennau o ffiseg ac AI-ML, ond mae'r arloesedd a'r naid ym mherfformiad y dull yn deillio'n bennaf o AI-ML. Cyfunodd y ddau ymchwilydd gronfeydd data cyhoeddus mawr ag adnoddau cyfrifiadurol gradd ddiwydiannol yn greadigol i greu AlphaFold.
Sut ydyn ni'n gwybod eu bod nhw wedi "datrys" y pos rhagfynegi strwythurol? Ym 1994, sefydlwyd y gystadleuaeth Asesiad Beirniadol o Ragfynegi Strwythur (CASP), sy'n cyfarfod bob dwy flynedd i olrhain cynnydd rhagfynegi strwythurol. Bydd yr ymchwilwyr yn rhannu dilyniant 1D y protein y maent wedi datrys ei strwythur yn ddiweddar, ond nad yw ei ganlyniadau wedi'u cyhoeddi eto. Mae'r rhagfynegydd yn rhagfynegi'r strwythur tri dimensiwn gan ddefnyddio'r dilyniant 1D hwn, ac mae'r gwerthuswr yn barnu ansawdd y canlyniadau a ragfynegwyd yn annibynnol trwy eu cymharu â'r strwythur tri dimensiwn a ddarparwyd gan yr arbrawfwr (a ddarparwyd i'r gwerthuswr yn unig). Mae CASP yn cynnal adolygiadau dall go iawn ac yn cofnodi neidiau perfformiad cyfnodol sy'n gysylltiedig ag arloesedd methodolegol. Yn 14eg Gynhadledd CASP yn 2020, dangosodd canlyniadau rhagfynegi AlphaFold gymaint o naid mewn perfformiad fel y cyhoeddodd y trefnwyr fod y broblem rhagfynegi strwythur 3D wedi'i datrys: roedd cywirdeb y rhan fwyaf o ragfynegiadau yn agos at gywirdeb mesuriadau arbrofol.
Yr arwyddocâd ehangach yw bod gwaith Hassabis a Jumper yn dangos yn argyhoeddiadol sut y gallai AI-ML drawsnewid gwyddoniaeth. Mae ei ymchwil yn dangos y gall AI-ML adeiladu damcaniaethau gwyddonol cymhleth o sawl ffynhonnell ddata, y gall mecanweithiau sylw (tebyg i'r rhai yn ChatGPT) ddarganfod dibyniaethau a chydberthnasau allweddol mewn ffynonellau data, a bod AI-ML yn gallu hunan-farnu ansawdd ei ganlyniadau allbwn. Yn ei hanfod, mae AI-ML yn gwneud gwyddoniaeth.
Amser postio: Medi-23-2023