newyddion

Mae cachexia yn glefyd systemig a nodweddir gan golli pwysau, atroffi meinwe cyhyrau a brasterog, a llid systemig. Mae cachexia yn un o'r prif gymhlethdodau ac achosion marwolaeth mewn cleifion canser. Amcangyfrifir y gall nifer yr achosion o cachexia mewn cleifion canser gyrraedd 25% i 70%, ac mae tua 9 miliwn o bobl ledled y byd yn dioddef o cachexia bob blwyddyn, a disgwylir i 80% ohonynt farw o fewn blwyddyn i'r diagnosis. Yn ogystal, mae cachexia yn effeithio'n sylweddol ar ansawdd bywyd (QOL) cleifion ac yn gwaethygu gwenwyndra sy'n gysylltiedig â thriniaeth.

Mae ymyrraeth effeithiol ar gyfer cachecsia o arwyddocâd mawr ar gyfer gwella ansawdd bywyd a prognosis cleifion canser. Fodd bynnag, er gwaethaf rhywfaint o gynnydd yn yr astudiaeth o fecanweithiau pathoffisiolegol cachecsia, mae llawer o gyffuriau a ddatblygwyd yn seiliedig ar fecanweithiau posibl ond yn rhannol effeithiol neu'n aneffeithiol. Ar hyn o bryd nid oes triniaeth effeithiol wedi'i chymeradwyo gan Weinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau'r Unol Daleithiau (FDA).

Mae cachexia (syndrom gwanhau) yn gyffredin iawn mewn cleifion â llawer o fathau o ganser, gan arwain yn aml at golli pwysau, gwanhau cyhyrau, ansawdd bywyd is, nam ar swyddogaeth, a goroesiad byrrach. Yn ôl safonau y cytunwyd arnynt yn rhyngwladol, diffinnir y syndrom amlffactoraidd hwn fel mynegai màs y corff (BMI, pwysau [kg] wedi'i rannu â thaldra [m] sgwâr) o lai nag 20 neu, mewn cleifion â sarcopenia, colli pwysau o fwy na 5% mewn chwe mis, neu golli pwysau o fwy na 2%. Ar hyn o bryd, nid oes unrhyw gyffuriau wedi'u cymeradwyo yn yr Unol Daleithiau ac Ewrop yn benodol ar gyfer trin cachexia canser, gan arwain at opsiynau triniaeth cyfyngedig.
Mae canllawiau diweddar sy'n argymell olanzapine dos isel i wella archwaeth a phwysau mewn cleifion â chanser datblygedig yn seiliedig i raddau helaeth ar ganlyniadau astudiaeth un ganolfan. Yn ogystal â hyn, gall defnydd tymor byr o analogau progesteron neu glwcocorticoidau roi buddion cyfyngedig, ond mae risg o sgîl-effeithiau niweidiol (megis defnyddio progesteron sy'n gysylltiedig â digwyddiadau thromboembolig). Mae treialon clinigol o gyffuriau eraill wedi methu â dangos effeithiolrwydd digonol i ennill cymeradwyaeth reoleiddiol. Er bod anamorine (fersiwn lafar o beptidau sy'n rhyddhau hormon twf) wedi'i gymeradwyo yn Japan ar gyfer trin cachexia canser, dim ond i ryw raddau y cynyddodd y cyffur gyfansoddiad y corff, ni wellodd gryfder gafael, ac yn y pen draw ni chafodd ei gymeradwyo gan Weinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau'r Unol Daleithiau (FDA). Mae angen brys am driniaethau diogel, effeithiol a thargedig ar gyfer cachexia canser.
Mae ffactor gwahaniaethu twf 15 (GDF-15) yn cytocin a achosir gan straen sy'n rhwymo i'r protein derbynnydd teulu ffactor niwrotroffig sy'n deillio o glia, tebyg i alffa (GFRAL), yn yr ymennydd posterior. Mae'r llwybr GDF-15-GFRAL wedi'i nodi fel prif reolydd anorecsia a rheoleiddio pwysau, ac mae'n chwarae rhan ym pathogenesis cachecsia. Mewn modelau anifeiliaid, gall GDF-15 achosi cachecsia, a gall atal GDF-15 leddfu'r symptom hwn. Yn ogystal, mae lefelau uchel o GDF-15 mewn cleifion canser yn gysylltiedig â phwysau corff a màs cyhyrau ysgerbydol is, cryfder is, a goroesiad byrrach, gan danlinellu gwerth GDF-15 fel targed therapiwtig posibl.
Mae ponsegromab (PF-06946860) yn wrthgorff monoclonaidd dyneiddiedig hynod ddetholus sy'n gallu rhwymo i GDF-15 sy'n cylchredeg, a thrwy hynny atal ei ryngweithio â'r derbynnydd GFRAL. Mewn treial cam 1b bach label agored, cafodd 10 claf â chacexia canser a lefelau uchel o GDF-15 sy'n cylchredeg eu trin â ponsegromab a dangosasant welliannau mewn pwysau, archwaeth a gweithgaredd corfforol, tra bod lefelau serwm GDF-15 wedi'u hatal a digwyddiadau niweidiol yn isel. Yn seiliedig ar hyn, cynhaliwyd treial clinigol Cam 2 i werthuso diogelwch ac effeithiolrwydd ponsegromab mewn cleifion â chacexia canser â lefelau uchel o GDF-15 sy'n cylchredeg, o'i gymharu â plasebo, i brofi'r ddamcaniaeth mai GDF-15 yw prif bathogenesis y clefyd.
Roedd yr astudiaeth yn cynnwys cleifion sy'n oedolion â chacexia sy'n gysylltiedig â chanser (canser yr ysgyfaint nad yw'n gell fach, canser y pancreas, neu ganser y colon a'r rhefrwm) gyda lefel GDF-15 serwm o 1500 pg/ml o leiaf, sgôr statws ffitrwydd Consortiwm Tiwmorau'r Dwyrain (ECOG) o ≤3, a disgwyliad oes o leiaf 4 mis.
Cafodd cleifion a gofrestrwyd eu neilltuo ar hap i dderbyn 3 dos o ponsegromab 100 mg, 200 mg, neu 400 mg, neu placebo, yn isgroenol bob 4 wythnos mewn cymhareb o 1:1:1. Y prif bwynt terfyn oedd newid ym mhwysau'r corff o'i gymharu â'r llinell sylfaen ar ôl 12 wythnos. Y pwynt terfyn eilaidd allweddol oedd y newid o'r llinell sylfaen yn sgôr Is-raddfa anorecsia cachexia (FAACT-ACS), asesiad o swyddogaeth therapiwtig ar gyfer anorecsia cachexia. Roedd pwyntiau terfyn eilaidd eraill yn cynnwys sgoriau dyddiadur symptomau cachexia sy'n gysylltiedig â chanser, newidiadau llinell sylfaen mewn gweithgaredd corfforol a phwyntiau terfyn cerddediad a fesurwyd gan ddefnyddio dyfeisiau iechyd digidol gwisgadwy. Pennir gofynion amser gwisgo lleiaf ymlaen llaw. Roedd yr asesiad diogelwch yn cynnwys nifer y digwyddiadau niweidiol yn ystod y driniaeth, canlyniadau profion labordy, arwyddion hanfodol, ac electrocardiogramau. Roedd pwyntiau terfyn archwiliadol yn cynnwys newidiadau llinell sylfaen ym mynegai cyhyrau ysgerbydol meingefnol (arwynebedd cyhyrau ysgerbydol wedi'i rannu ag uchder wedi'i sgwârio) sy'n gysylltiedig â chyhyr ysgerbydol systemig.

Cafodd cyfanswm o 187 o gleifion eu neilltuo ar hap i dderbyn ponsegromab 100 mg (46 o gleifion), 200 mg (46 o gleifion), 400 mg (50 o gleifion), neu placebo (45 o gleifion). Roedd gan saith deg pedwar (40 y cant) ganser yr ysgyfaint nad yw'n gell fach, roedd gan 59 (32 y cant) ganser y pancread, a roedd gan 54 (29 y cant) ganser y colon a'r rhefrwm.
Y gwahaniaethau rhwng y grwpiau 100 mg, 200 mg, a 400 mg a'r plasebo oedd 1.22 kg, 1.92 kg, a 2.81 kg, yn y drefn honno.

Mae'r ffigur yn dangos y prif bwynt terfyn (newid pwysau'r corff o'r llinell sylfaen i 12 wythnos) ar gyfer cleifion â chacexia canser yn y grwpiau ponsegromab a placebo. Ar ôl addasu ar gyfer y risg gystadleuol o farwolaeth a digwyddiadau cydamserol eraill, fel torri ar draws triniaeth, dadansoddwyd y prif bwynt terfyn gan fodel Emax haenedig gan ddefnyddio canlyniadau wythnos 12 o ddadansoddiad hydredol cymal Bayesaidd (chwith). Dadansoddwyd y prif bwyntiau terfyn hefyd mewn modd tebyg, gan ddefnyddio targedau amcangyfrifedig ar gyfer triniaeth wirioneddol, lle cwtogiwyd arsylwadau ar ôl pob digwyddiad cydamserol (ffigur dde). Cyfyngau hyder (a nodir yn yr erthygl

Roedd effaith ponsegromab 400 mg ar bwysau'r corff yn gyson ar draws is-grwpiau rhagosodedig mawr, gan gynnwys math o ganser, chwartel lefel GDF-15 serwm, amlygiad i gemotherapi yn seiliedig ar blatinwm, BMI, a llid systemig sylfaenol. Roedd newid pwysau yn gyson ag ataliad GDF-15 ar ôl 12 wythnos.

Roedd dewis yr is-grwpiau allweddol yn seiliedig ar ddadansoddiad hydredol cymal Bayesaidd post-hoc, a gynhaliwyd ar ôl addasu ar gyfer y risg gystadleuol o farwolaeth yn seiliedig ar darged amcangyfrifedig y strategaeth driniaeth. Ni ddylid defnyddio cyfyngau hyder yn lle profi damcaniaethau heb addasiadau lluosog. Mae BMI yn cynrychioli mynegai màs y corff, mae CRP yn cynrychioli protein C-adweithiol, ac mae GDF-15 yn cynrychioli ffactor gwahaniaethu twf 15.
Ar y llinell sylfaen, ni nododd cyfran uwch o gleifion yn y grŵp ponsegromab 200 mg unrhyw ostyngiad mewn archwaeth; O'i gymharu â plasebo, nododd cleifion yn y grwpiau ponsegromab 100 mg a 400 mg welliant mewn archwaeth o'r llinell sylfaen ar ôl 12 wythnos, gyda chynnydd mewn sgoriau FAACT-ACS o 4.12 a 4.5077, yn y drefn honno. Nid oedd unrhyw wahaniaeth arwyddocaol yn y sgoriau FAACT-ACS rhwng y grŵp 200 mg a'r grŵp plasebo.
Oherwydd gofynion amser gwisgo a bennwyd ymlaen llaw a phroblemau gyda'r ddyfais, darparodd 59 a 68 o gleifion, yn y drefn honno, ddata ar newidiadau mewn gweithgaredd corfforol a phwyntiau terfyn cerddediad o'i gymharu â'r llinell sylfaen. Ymhlith y cleifion hyn, o'i gymharu â'r grŵp plasebo, roedd gan gleifion yn y grŵp 400 mg gynnydd mewn gweithgaredd cyffredinol ar ôl 12 wythnos, gyda chynnydd o 72 munud o weithgarwch corfforol an-eisteddog y dydd. Yn ogystal, roedd gan y grŵp 400 mg gynnydd hefyd ym mynegai cyhyrau ysgerbydol meingefnol ar ôl wythnos 12.
Roedd nifer yr achosion o ddigwyddiadau niweidiol yn 70% yn y grŵp ponsegromab, o'i gymharu ag 80% yn y grŵp plasebo, ac fe ddigwyddodd mewn 90% o gleifion a oedd yn derbyn therapi gwrthganser systemig ar yr un pryd. Roedd nifer yr achosion o gyfog a chwydu yn is yn y grŵp ponsegromab.